고복슬

신경학적 및 안과적 FIP

Niels C. Pedersen, DVM PhD
UC Davis, Companion Animal Health Center 명예 교수
2023년 2월 10일 업데이트

FIP란 무엇인가?
FIP는 사람의 감기나 송아지, 송아지, 가금류에서 설사를 일으키는 것과 같은 일반적이고 대체로 무해한 장 코로나 바이러스에 의해 발생합니다. 대부분의 고양이는 약 9주 정도에 고양이 장 코로나 바이러스(FECV)에 감염되며, 3세가 될 때까지 여러 번 재감염될 수 있습니다. 감염이 발생한 후 특정 변이가 일어나며, 이 변이는 장 세포를 통과하여 면역계에서 가장 기본적인 세포인 대식세포를 감염시키는 방식으로 진행됩니다. 그러나 이러한 대식세포 감염은 전체 고양이 중 0.3%에서 1.4%만 지속됩니다. 이 작은 비율의 고양이에서 질병이 발병하는 원인은 어린 나이, 유전적 취약성, 성별, 과밀, 나쁜 영양 상태 및 여러 가지 스트레스가 많은 환경적 요인들입니다. 질병의 초기 발생지는 하부 소장, 맹장 및 근위 대장의 림프 조직에 있습니다. 감염된 대식세포는 이러한 초기 질병 발생 부위를 떠나, 복막 내 작은 정맥, 눈의 맥락막, 뇌와 척수의 상피 세포와 뇌척수막에 침범하여 질병을 일으킵니다. 증상은 며칠, 몇 주, 때로는 몇 달, 드물게 1년 이상에 걸쳐 나타날 수 있습니다. 질병 형태는 단순히 ‘습식(출수형)’ 또는 ‘건식(비출수형)’으로 구분됩니다. 이 두 가지 형태는 쉽게 구별할 수 있으며, 두 형태 사이에 전환형도 있을 수 있습니다. 일부 고양이는 건식 FIP 증상으로 시작했다가 후에 습식 FIP으로 진행되기도 하고, 그 반대의 경우도 있습니다. 전체적으로 약 2/3의 고양이가 습식 FIP을 보이고, 1/3이 건식 FIP을 보입니다. 과거에는 증상 발현부터 사망(보통 안락사까지)이 며칠 또는 몇 주 내에 일어났습니다. 건식 FIP이 더 경미한 형태일 경우 1년 이상 생존하는 고양이는 5% 미만입니다.

FIP의 증상 및 형태

FIP의 임상 증상
습식 FIP(표 1)와 건식 FIP(표 2)의 임상 증상은 감염된 대식세포가 체내에서 염증을 일으키는 부위에 따라 달라집니다. 염증의 강도와 성격은 질병 형태를 결정짓습니다. 습식 FIP은 더 급성이고 심각한 형태로, 복강과/또는 흉강에 염증성 체액이 축적됩니다. 중추신경계(CNS) 및 눈에 대한 침범은 습식 FIP에서 비교적 드뭅니다(표 1). 건식 FIP은 확산된 염증과 체액 축적이 아니라, 더 적은 수의 조직에서 종양 같은 병변(즉, 육아종)이 나타나는 형태입니다. 이러한 병변은 복부나 흉부 내 기관(예: 신장, 맹장, 대장, 간, 폐, 림프절) 또는 눈과 뇌에서 나타날 수 있습니다(표 2). 뇌와/또는 눈이 영향을 받는 것은 습식 FIP에서는 9%에 불과하지만, 건식 FIP에서는 70%의 고양이가 주요 증상으로 신경학적 또는 안과적 질병을 보입니다.

표 1. UC Davis에서 부검된 습식 FIP 고양이의 임상 증상 다양성

CNS: 중추신경계(뇌, 척수)

표 2. UC Davis에서 부검된 건식 FIP 고양이의 임상 증상 다양성

뇌-눈 혈관 장벽

눈과 중추신경계(CNS)는 혈관-눈 장벽과 혈관-뇌 장벽에 의해 유해한 물질이나 병원체로부터 보호됩니다. 이러한 장벽들은 수백만 년의 진화 과정을 통해 발전했으며, 뇌와 눈 기능을 체내의 독성 물질이나 감염제로부터 보호하는 중요한 역할을 합니다. 고양이의 혈관-뇌 장벽은 대부분의 약물의 80%를 배제하며, 혈관-눈 장벽은 약 70%를 배제합니다. 따라서, 만약 GS-441524와 같은 약물이 혈장 내에서 10 µM의 효과적인 농도를 달성한다면, 뇌(뇌척수액) 내 농도는 2 µM, 눈(수정체 액) 내 농도는 3 µM에 불과합니다. 이러한 두 가지 혈관 장벽의 여러 다른 특성도 고려해야 합니다. 첫째, 장벽의 효율성은 개체마다 다를 수 있습니다. 둘째, 이 장벽의 효율성은 염증이 있는 조직에서는 감소하고, 염증이 가라앉으면 증가합니다. 이는 질병 초기에 유리하지만, 염증이 사라지고 바이러스만 남은 마지막 단계에서는 불리할 수 있습니다. 셋째, 이 장벽을 감소시키는 간단하고 안전한 방법은 없으며, 뇌나 눈에서 약물 농도를 높이려면 혈장 내 농도를 높여야 합니다.

이 장벽들이 FIP 형태에 미치는 영향
모순적으로, FIP의 신경학적 및 안과적 형태도 동일한 장벽들로 인해 발생합니다. 그러나 이 경우에는 신경학적 및/또는 안과적 FIP에서 장애물이 되는 것은 항체와 면역 림프구의 진입입니다. 신경학적 질병이 흔히 발생하는 바이러스 감염의 예로는 사람의 폴리오 뇌척수염과 개의 디스템퍼가 있습니다. 폴리오 바이러스는 보통 장에서 경미한 감염을 일으키지만, 일부 사람들은 바이러스가 뇌와 척수로 전파되어 면역 시스템이 이를 제거하지 못하고 신경학적 형태의 질병을 유발합니다. 개의 디스템퍼 바이러스도 비슷한 방식으로 신경학적 질병을 일으킬 수 있습니다.

CNS와 신체 다른 부위 간의 질병 분리 현상은 FIP 고양이에게도 발생하며, 신경학적 질병이 주된 증상으로 나타날 경우 혈액 검사에서 뚜렷한 이상이 나타나지 않는 경우가 많습니다. 이는 염증이 있는 조직에서는 혈액 내 염증 반응이 적게 나타나기 때문입니다.

안과적 및 신경학적 FIP의 예비 진단

예비 진단
안과적 및 신경학적 질병은 습식 FIP에서 보다 건식 FIP에서 더 흔히 나타납니다(표 1, 2). 또한, 이들은 1차 및 2차 형태로 발생할 수 있습니다. 1차 질병은 건식 FIP의 약 1/3에서 발생하며(표 2), 눈과 중추신경계(CNS) 외에 다른 증상이 없거나 쉽게 구분되지 않습니다. 2차 신경학적 및 안과적 FIP는 항바이러스 치료 후 발생하는 경우가 많습니다.

신경학적 및/또는 안과적 FIP를 의심하는 초기 징후는 나이, 기원, 임상 증상에 근거합니다. FIP는 주로 7세 이하의 고양이에서 발생하며, 그 중 3/4은 3세 이하입니다. 일반적으로 나타나는 증상은 성장 지연, 체중 감소, 그리고 종종 발열과 관련된 불명확한 건강 상태입니다.

FIP의 진단은 특히 건식 FIP의 경우 어려울 수 있습니다. 그러나 예비 진단은 고양이의 나이, 성별, 품종, 기원, 기본 혈액 검사 결과를 통해 비교적 쉽게 할 수 있습니다.

확진검사 - 안과 및 신경학적 FIP

배경 – FIP의 확정적인 진단은 일반적으로 PCR 또는 면역조직화학(IHC) 검사로 특이한 삼출액이나 병변 내에서 대식세포에 존재하는 바이러스 항원 또는 RNA를 확인하는 방법입니다. 

그러나 많은 고양이들에서 PCR/IHC 검사는 최대 30%의 샘플에서 거짓 음성 결과를 보일 수 있어 확정적인 진단이 어려울 수 있습니다. 하지만 대부분의 경우, 이러한 수준의 증거를 요구하지는 않으며, 역사적 정보, 신체검사, 그리고 덜 직접적인 실험실의 비정상적인 결과들이 진단을 내리는데 충분히 도움이 될 수 있습니다.

실험실 징후 – 안구 및 신경학적 FIP의 진단은 뇌척수액(CSF)과 안구유리액에서의 특징적인 변화(높은 단백질, 높은 세포 수, 호중구, 림프구, 대식세포)와 역사, 신체검사, CBC, 혈청 화학 패널, MRI에서 나타나는 비정상적인 변화들을 연결함으로써 보통 이루어집니다. 총 단백질 농도는 평균 9.4 g/L, 중앙값 3.6 g/L, 범위 0.85–28.8 g/L로 증가하는 경향이 있으며, 총 핵세포 수는 평균 196/μL, 중앙값 171/μL, 범위 15–479/μL입니다. 대부분의 고양이에서 호중구가 주요 염증세포로 관찰되며, 림프구 또는 호중구와 림프구 혼합이 나타나는 비율은 적습니다.

MRI는 특히 일반적인 신경학적 FIP의 진단에서 유용한 도구로, 흔히 신경학적 징후와 CSF 분석을 결합하여 사용됩니다. 24마리의 부검에서 확인된 신경학적 FIP 고양이에 대한 MRI 결과에서는 세 가지 주요 임상 증후군이 발견되었습니다: 1) T3-L3 척수병, 2) 중심성 전정 증후군, 3) 다발성 CNS 질환. MRI에서의 비정상적인 변화는 모든 사례에서 뇌막 대조 증강, 뇌실막 대조 증강, 뇌실확장, 시링고미엘리아, 그리고 대후두공 탈출이 발견되었습니다. 15개의 사례 중 10개는 수두증, 6개는 대후두공을 통한 소뇌 탈출, 2개는 뇌부종 및 뇌회 평탄화, 2개는 뇌실 내 섬유소 축적, 1개는 지주막하 공간 내 섬유소 축적이 있었습니다. 조직학적으로는 세 가지 주요 신경병리학적 변화 분포가 확인되었습니다: 1) 뇌실 주위 뇌염(12마리), 2) 뇌수두증(8마리), 3) 확산성 지주막염 및 표면 뇌염(6마리).

한 연구에서 신경학적 FIP의 가장 유용한 사망 전 지표는 CSF에서의 IgG 항체 코로나바이러스 항체 titer가 1:640 이상으로 나타난 경우였습니다. 이러한 고양이들은 FIP에서만 발견되었으며, RT-PCR 검사에서 항상 양성 반응을 보였습니다. 초기 연구들은 CSF 내에서 일부 IgG 항체가 생성된다고 밝혔지만, 다른 연구에서는 1:4,096에서 1:16,384 사이의 혈청 항체 titer를 가진 고양이들에서 CSF 항체가 수동적으로 얻어졌다고 결론지었습니다.

PCR 검사는 CSF 및 안구유리액에서 단백질 및 세포 수가 높은 경우, 안과 및 신경학적 FIP에 대해 높은 민감도와 특이도를 보입니다. 그러나 PCR 검사는 FCoV 7b 유전자만을 대상으로 해야 하며, FIPV 특이적 돌연변이를 목표로 하는 S 유전자에 대한 덜 민감한 PCR은 사용하지 않아야 합니다. FCoV 7b 유전자는 PCR에서 가장 많이 검출되는 바이러스 전사체이므로 이를 사용하는 경우가 많습니다. FCoV M 유전자도 일부 PCR에서 목표로 하기도 하지만, 이 유전자의 전사체는 7b 유전자보다 덜 풍부합니다. 또한, 척수액에서 세포를 채취한 면역조직화학(IHC)은 단백질 및 세포 수가 높은 샘플에서 PCR과 동일한 민감도와 특이성을 보입니다. 항원은 대식세포와 비슷한 세포에 국한됩니다.

GS-441524의 빠른 반응은 확진 검사로 더 자주 사용되고 있습니다. 그러나 다른 증거가 강할 때만 사용해야 하며, 진단을 돕기 위한 더 간단하거나 저렴한 방법이 없을 때만 고려해야 합니다.

안과 및 신경학적 FIP 치료

바이러스 특이적 억제제 – RNA 바이러스 감염의 특정 단계에 대해 바이러스 유전자 억제는 인간의 HIV 및 C형 간염과 같은 만성 RNA 바이러스 감염 치료의 주요 방법이 되었습니다. 현재 FIP에 대해 효과가 입증된 두 가지 종류의 항바이러스 약물이 있습니다. 첫 번째는 RNA 합성 억제제인 GS-441524(레미데시비르의 활성 성분)와 EIDD-2801(몰누피라비르)와 같은 뉴클레오시드 유사체이며, 두 번째는 GC376(GC373의 전구체)와 Nirmatrelvir(GC373의 니트릴 수정체의 전구체)와 같은 바이러스 프로테아제 억제제입니다. 프로테아제 억제제는 혈액-뇌 장벽이나 혈액-눈 장벽을 통과하는 데 효율이 떨어지므로, 신경학적 또는 안과적 FIP 치료에는 권장되지 않습니다.

GS-441524 치료 – GS-441524는 모든 형태의 FIP 치료에서 약물의 선택약이 되었으며, 주사(SC) 및 경구 형태가 비승인 중국 시장에서 제공됩니다. 

그러나 경구 흡수는 주사에 비해 50% 미만의 효율성을 보이므로, 경구 GS-441524는 주사와 동일한 용량을 두 배로 복용해야 합니다. 

경구 GS의 흡수 효율에는 한계가 있어, 뇌와 눈에 충분한 약물이 도달하려면 더 높은 혈중 농도가 필요합니다. 따라서 안과 및 신경학적 질환을 가진 고양이에서 경구 GS-441524로 낮은 효과를 보일 경우, 주사형 GS-441524로 전환해야 합니다.

치료 실패 원인 – GS-441524 치료에서 가장 중요한 결정은 적절한 용량 조정입니다. 치료를 시작할 때 적절한 용량을 설정하고 체중, 온도, 건강 상태의 변화를 주의 깊게 모니터링하는 것이 중요합니다. 월별로 CBC와 혈청 화학 패널을 확인하는 것도 필수적입니다.

불량 GS-441524 – GS-441524는 어떤 나라에서도 판매가 승인되지 않았고, 대부분 중국 화학 회사들이 순수 분말 형태로 판매합니다. 이들 공급자는 주사 또는 경구 형태로 희석하여 판매하며, 최종 제품의 품질에 대한 독립적인 보증은 없습니다.

약물 내성 – GS-441524에 대한 내성은 진단 시 존재할 수 있지만, 이는 드물고 대개 치료 중에 발생합니다. 내성은 처음에는 부분적이며, 고용량의 용량 조정이 필요합니다. 신경학적 질환을 가진 고양이들에서는 약물 내성이 더 큰 문제가 될 수 있습니다.

출처 : https://www.sockfip.org/2021-dr-pedersen-new-years-update-neurological-ocular-fip/