고복슬

Niels C. Pedersen, DVM, PhD
캘리포니아 대학교, 데이비스 캠퍼스, 동물 건강 센터
2022년 6월 14일

FIP 삼출물의 기원
습식 FIP의 삼출물은 복부 및 흉부 장기의 표면을 덮고 있는 조직, 즉 복막(복부 장기를 덮는 얇은 조직)과 흉막(흉강을 덮는 조직), 그리고 메센테리(복막이 덮는 장기들 사이의 조직) 및 중격(흉강 내의 구조들)을 포함하는 작은 염증이 있는 혈관(소혈관)에서 유래합니다. 이 얇은 조직이나 막을 '세로사(serosa)'라고 부릅니다. 복부와 복부 장기를 덮는 세로사는 복막(peritoneum)이라고도 하며, 흉강을 덮는 세로사는 흉막(pleura)이라고 합니다. 세로사(또는 흉막)가 신체 내의 벽을 덮고 있는 부분을 '벽측(parietal)'이라고 부르고, 장기를 덮고 있는 조직은 '내장측(visceral)'이라고 부릅니다. 메센테리는 복부 내장 기관을 지지하는 세로사로 덮인 막이며, 중격은 흉강 내에서 비슷한 역할을 합니다. 오멘텀은 위 뒤에 걸쳐 있는 두꺼운 커튼 같은 장기이며, 복막으로 덮여 있습니다. 이 오멘텀은 혈관과 지방이 풍부하며, 면역 조절과 조직 재생에서 중요한 생리적 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 또한 복부나 내부 장기의 침습성 상처에 대해 플러그 역할과 치유 담요 역할을 합니다. 이러한 복부 및 흉부 조직과 구조들은 습식 FIP의 복부 또는 흉부 삼출성 형태에서 다양한 정도로 관련이 있습니다. 습식 FIP에서 특정하게 목표가 되는 조직은 세로사입니다. 복막염(peritonitis)은 복막의 염증을 의미합니다.

세로사의 소혈관 주변 공간에는
세로사 내의 소혈관 주위 공간에는 특정 유형의 대식세포가 있습니다. 이 대식세포는 단핵구 전구체에서 유래하며, 혈류, 소혈관 주위의 간질 공간, 수지상 림프, 지역 림프절을 계속 순환하면서 재순환됩니다. 이 재순환의 추가적인 장소는 뇌의 경막, 뇌실막, 눈의 홍채 및 망막에 있는 작은 소혈관들입니다. 이 단핵구들 중 일부는 미성숙 대식세포(단핵구/대식세포)로 발전하고 결국에는 거주 대식세포로 변화합니다. 대식세포는 계속해서 감염 여부를 조사하는 역할을 합니다.

FIPV의 기원
FIPV(Feline Infectious Peritonitis Virus)는 고양이 장염 코로나바이러스(FECV)에서 돌연변이를 통해 발생합니다. FECV는 하부 장의 림프조직과 림프절에 존재합니다. 이 돌연변이는 FECV의 세포 친화성을 장세포(enterocytes)에서 결국 복막 유형의 대식세포로 변경시킵니다. 단핵구/대식세포는 감염되는 첫 번째 세포 유형으로 보이며, 이 감염은 더 많은 단핵구들이 혈류를 떠나 대식세포로 변환되도록 만듭니다. 이렇게 계속해서 감염의 주기를 이어갑니다. 단핵구/대식세포는 정상적으로 기대되는 세포 사멸을 겪지 않고 계속해서 큰 바이러스가 포함된 대식세포로 성숙합니다. 이 큰 대식세포는 결국 프로그램된 세포 사멸(아포토시스)을 겪으며, 많은 양의 바이러스를 방출하고 이는 새로운 단핵구/대식세포를 감염시킵니다. 감염된 단핵구/대식세포와 대식세포는 염증(질병)의 강도와 면역(저항성)을 조절하는 여러 물질(사이토카인)을 생성합니다.

FIP와 관련된 염증은 소혈관에서 세 가지 유형의 변화를 일으킵니다. 첫 번째는 혈관벽의 손상, 미세출혈 및 응고 활성화 인자와 보체 활성화 인자 및 기타 염증성 단백질이 풍부한 혈장 단백질의 누출입니다. 두 번째 유형의 손상은 혈전증과 혈류 차단을 포함합니다. 세 번째 손상은 만성적인 경우에 발생하며 혈관 주변에 섬유화(흉터 형성)가 발생합니다. 이 세 가지 사건의 차이는 네 가지 스타링의 법칙(혈류와 간질 공간 간의 액체 이동을 결정하는 원리)에 따라 삼출물의 양과 구성을 결정합니다 [3].

습식 FIP의 고전적인 삼출물은 주로 혈관 벽의 급성 손상과 혈장이 간질 공간으로 누출되면서 발생하며, 결국 체강으로 유출됩니다. 간질 공간으로 누출된 단백질은 더 많은 액체를 끌어들여 혈관 혈류 차단과 모세혈관 압력 증가로 인해 악화될 수 있습니다. 이 유형의 삼출물은 염증, 면역 반응 및 혈액 응고에 관여하는 단백질이 높은 수준으로 포함된 배출물입니다. 또한 이 액체에는 대식세포/단핵구, 대식세포, 호산구, 그리고 적은 수의 림프구와 적혈구가 포함되어 있습니다. 이 고전적인 유형의 액체는 달걀 흰자와 같은 일관성을 가지며 약한 응고를 형성하고 높은 농도의 빌리루빈을 포함합니다. 빌리루빈은 간 질환에서 비롯된 것이 아니라, 적혈구가 간질 조직 세포로 유출되어 대식세포/단핵구와 대식세포에 의해 삼켜져 분해되기 때문입니다. 적혈구는 분해되어 헤모글로빈이 헤마틴과 글로빈으로 분해되며, 글로빈은 빌리버딘(녹색)을 거쳐 결국 빌리루빈(노란색)으로 변하고, 이는 간에서 배출됩니다. 그러나 고양이는 결합에 필요한 효소가 부족하여 빌리루빈을 효과적으로 제거할 수 없습니다 [4]. 이로 인해 빌리루빈이 혈류에 축적되고 삼출물이 노란색을 띠게 됩니다. 노란색이 더 진할수록 삼출물의 빌리루빈 농도가 높고, 염증 반응이 더 심하며, 그로 인한 빌리루빈혈증, 빌리루빈뇨 및 황달이 더 심각합니다.

고전적인 급성 FIP 삼출물과 반대의 극단은 주로 만성 감염과 소혈관 혈류 차단 및 그로 인한 모세혈관 압력 증가에서 생성된 삼출물입니다. 높은 모세혈관 압력은 삼출물이 혈장보다는 간질액에 더 가깝게 되어, 단백질 농도가 낮고, 점성이 없으며, 투명하거나 약간 노란색을 띠고 응고가 잘 되지 않으며, 급성 염증 세포(호중구)의 수가 적습니다. 또한 FIP 삼출물에는 이 두 극단의 중간형이 있을 수 있으며, 이는 급성 염증과 만성 섬유화의 상대적인 정도에 따라 다릅니다. 이러한 중간 유형의 액체는 수의학 문헌에서 수정된 전이액(modified transudate)이라고 흔히 불리지만, 이는 잘못된 용어입니다. 수정된 전이액은 전이액에서 시작하여 지속되면서 미약한 염증을 일으킨 액체를 의미합니다. FIP의 낮은 단백질/세포 삼출물은 전이액이 아니라 염증성 삼출물에서 유래하며 이 설명에 맞지 않습니다. 더 정확한 용어는 "수정된 삼출물(modified exudate)" 또는 "변형된 삼출성 삼출물"입니다.

GS-441524 또는 GC376로 치료된 고양이에서 삼출물은 얼마나 지속되는가?
복부 삼출물의 존재는 종종 복부의 현저한 팽창을 유발하며, 촉진, 맹목적 바늘 흡인, 방사선 촬영 또는 초음파로 확인할 수 있습니다. 흉부 삼출물이 있는 고양이는 심한 호흡곤란을 보일 가능성이 높으며, 방사선 촬영과 흡인으로 확인됩니다. 흉부 삼출물은 거의 항상 호흡곤란을 완화하기 위해 제거되며, 복부 삼출물에 비해 재발이 느립니다. 따라서 복부 삼출물은 호흡에 방해가 될 정도로 많지 않으면 일반적으로 제거되지 않으며, 빠르게 다시 채워집니다. 복부 삼출물을 반복적으로 배출하면 단백질이 고갈되고, 중증 질환인 고양이에서는 체액과 전해질 균형에 해로운 변화를 일으킬 수 있습니다.

흉부 삼출물은 GS-441524 치료로 더 빠르게 해소되며, 24-72시간 이내에 호흡이 개선되고, 보통 7일 이내에 사라집니다. 복부 삼출물은 일반적으로 7-14일 이내에 현저히 줄어들고, 21-28일 이내에 사라집니다. 이 시간 이후에도 삼출물이 지속되면 그 양과 탐지 방법에 따라 다릅니다. 작은 양의 지속적인 액체는 초음파로만 감지할 수 있습니다.

항바이러스 치료 중 또는 후에 삼출물이 지속되는 이유
삼출물이 지속되는 이유는 세 가지 기본적인 원인이 있습니다. 첫 번째는 감염의 지속과 그로 인한 염증으로, 이는 치료가 충분하지 않거나, 약물이 잘못되었거나, 약물 저항성으로 인한 것일 수 있습니다. 부적절한 치료는 용량 계산 오류, 나쁜 약물, 또는 바이러스가 약물 저항성을 가질 수 있습니다. 두 번째 원인은 소혈관의 만성적 손상과 증가된 모세혈관 압력입니다. 이는 저등급 감염 또는 감염이 제거된 후 남은 섬유화로 인해 발생할 수 있습니다. 세 번째 원인은 삼출물이 나타날 수 있는 다른 질병이 존재하는 것입니다. 여기에는 선천적인 심장 질환, 특히 심근병증, 만성 간 질환(후천적 또는 선천적), 저단백혈증(후천적 또는 선천적), 암이 포함됩니다. 선천적인 질병은 어린 고양이에서 발생할 가능성이 더 높고, 후천적인 원인과 암은 나이가 많은 고양이에서 진단될 가능성이 큽니다.

지속적인 삼출물의 진단 및 치료
위에서 설명한 대로 삼출물을 철저히 검사하는 것이 진단 및 치료의 전제 조건입니다. 삼출물이 염증성 또는 반염증성 성질을 가지고 있고 세포 펠렛이 PCR 또는 IHC에서 양성인 경우, 감염이 지속되는 이유를 파악해야 합니다. 항바이러스 치료가 제대로 관리되었는지, 항바이러스 약물이 활성화되었고 농도가 맞았는지, 약물 저항성이 있는 증거가 있는지 확인해야 합니다. 삼출물이 염증성 성질을 가지고 있고 PCR 및 IHC가 음성인 경우, 다른 질병이 있을 수 있습니다. 단백질과 세포 수가 적고 염증을 나타내지 않으며 PCR과 IHC가 음성인 삼출물은 소혈관 섬유화의 잔여물이나 심장 질환, 만성 간 질환, 저단백혈증(장 질환 또는 신장 질환) 등 다른 원인일 수 있습니다. 이러한 유형의 삼출물을 유발하는 일부 질병은 복부 장기를 신중하게 검사하고 선택적 생검을 통해 액체의 기원을 파악하기 위해 탐색적 복강경 수술을 필요로 할 수 있습니다. 지속적인 삼출물의 치료는 궁극적인 원인에 따라 크게 달라집니다. 감염이 치료된 고양이에서 소혈관 섬유화로 인한 지속적인 삼출물은 종종 몇 주 또는 몇 달 내에 해결됩니다. 다른 조건으로 인해 지속되는 삼출물은 그 질환을 목표로 한 치료가 필요합니다.

지속적인 삼출물의 식별 및 특성 분석
GS 치료 후 4주가 지나도 삼출물이 지속되면 문제가 되며, 액체의 양과 위치에 따라 여러 가지 방법으로 보통 감지됩니다. 큰 양의 액체는 복부 팽창, 촉진, 방사선 촬영 및 복부 흡인으로 보통 감지되며, 작은 양의 액체는 초음파로 가장 잘 감지됩니다. 지속적인 흉막 삼출물은 보통 방사선 촬영이나 초음파로 감지됩니다. 전반적으로 초음파는 흉부와 복부 내의 삼출물을 감지하고 반정량화하는 가장 정확한 방법입니다. 초음파는 또한 미세바늘 흡인과 결합하여 작은 양의 국소 액체를 채취하는 데 사용될 수 있습니다.

지속적인 삼출물 연구의 두 번째 단계
색, 단백질 농도, 백혈구 및 적혈구 수와 그 종류를 분석하는 것입니다. 염증에 의해 생성된 액체는 단백질 수준이 혈장과 거의 같고, 백혈구(호중구, 림프구, 단핵구/대식세포, 큰 액체 포식 대식세포)의 수가 많습니다. 모세혈관 압력이 증가해 생성된 액체는 단백질이 약 2.0g/dl이고 세포 수가 <200인 간질액에 더 가깝습니다. Rivalta 검사는 FIP 관련 삼출물을 진단하는 데 종종 사용됩니다. 그러나 이는 FIP에 대한 특이적인 검사가 아니라 염증성 성격의 삼출물을 위한 검사입니다. 일반적으로 고단백, 고세포성을 가진 FIP 삼출물에서 양성 반응을 보이고, 매우 낮은 단백질과 세포를 가진 삼출물에서는 종종 음성 반응을 보입니다. 이 두 가지 유형의 삼출물 사이의 중간형 액체는 그 위치에 따라 양성 또는 음성으로 검출됩니다.

세 번째 단계
삼출물에서 FIP 바이러스의 존재를 분석하는 것입니다. 이는 보통 5~25ml 이상의 액체가 필요합니다. 세포 수가 높고 단백질 농도가 높은 액체에는 적은 양으로도 충분할 수 있지만, 세포 수

가 적고 단백질 농도가 낮은 액체에는 더 많은 양이 필요합니다. 높은 FIP 바이러스 농도와 함께 PCR에서 양성 반응이 나타나면 확실한 진단이 가능합니다. PCR 결과가 음성인 경우에도 다른 질병이 원인일 수 있습니다.

참고자료

[1] Watanabe R, Eckstrand C, Liu H, Pedersen NC. Characterization of peritoneal cells from cats with experimentally-induced feline infectious peritonitis (FIP) 5 using RNA-seq. Vet Res. 2018 49(1):81. doi: 10.1186/s13567-018-0578-y. 

[2]. Kipar A, Meli ML, Failing K, Euler T, Gomes-Keller MA, Schwartz D, Lutz H, Reinacher M. Natural feline coronavirus infection: differences in cytokine patterns in association with the outcome of infection. Vet Immunol Immunopathol. 2006 Aug 15;112(3-4):141-55. doi: 10.1016/j.vetimm.2006.02.004. Epub 

[3] Brandis K. Starling’s Hypothesis, LibreTexts. https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Book%3A_Fluid_Physiology _(Brandis)/04%3A_Capillary_Fluid_Dynamics/4.02%3A_Starling%27s_Hypothesis 

[4]. Court MH. Feline drug metabolism and disposition: pharmacokinetic evidence for species differences and molecular mechanisms. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013;43(5):1039- 1054. doi:10.1016/j.cvsm.2013.05.002 

[5]. Barker, EN, Stranieri, A, Helps, CR. Limitations of using feline coronavirus spike protein gene mutations to diagnose feline infectious peritonitis. Vet Res 2017; 48: 60.

출처 : https://www.sockfip.org/wp-content/uploads/2022/07/Persistence-of-abdominal-or-thoracic-effusions-in-cats.pdf