FIP가 있는 고양이를 위한 대체 치료법과 GS-441524에 대한 자연적 또는 획득된 저항성 Niels C. Pedersen, Nicole Jacque 2021년 11월 3일
소개
항바이러스 질환에 대한 저항성은 HIV/AIDS와 C형 간염과 같은 질병에서 잘 문서화되었습니다. 일부 경우에서 이 저항성은 감염된 바이러스에서 발생하지만, 더 자주 이는 약물의 장기간 노출로 인한 결과입니다. GC376[1]과 GS-441524[2]에 대한 저항성도 자연적으로 발생한 FIP 고양이에서 문서화되었습니다.
저항성은 항바이러스 약물의 표적이 되는 바이러스 유전자 영역에서의 돌연변이로 발생합니다. 예를 들어, GC376에 대한 저항성을 가진 FIPV 분리주에서 3CLpro(프로테아제)에서 몇 가지 아미노산 변화(N25S, A252S 또는 K260N)가 발견되었습니다[3]. 3CLpro에서 N25S 변화는 조직 배양에서 GC376의 50% 억제 농도를 1.68배 증가시킨 것으로 나타났습니다[3]. GC376에 대한 저항성은 초기 현장 실험에서 인식되었지만, 현재는 더 이상 설명되지 않았습니다. GC376은 FIP 치료에 그리 인기 있는 치료법이 아니며, 안구 또는 신경계 FIP이 있는 고양이에게는 권장되지 않습니다[1].
GS-441524에 대한 자연적 저항성은 31마리의 자연 발생 FIP 고양이 중 한 마리에서 관찰되었습니다[2]. GS-441524의 초기 현장 실험에서 한 마리의 고양이가 저항성을 보였으며, 이 고양이는 치료 기간 동안 바이러스 RNA 수준이 감소하지 않았고 질병 증상이 지속되었습니다. 이 바이러스는 연구되지 않았지만, GS-441524의 프로드럭인 Remdesivir(GS-5734)에 대한 저항성이 조직 배양에서 RNA 중합효소 및 교정 외가설화효소에서의 아미노산 돌연변이로 발생한 바 있습니다[4]. GS-441524에 대한 저항성은 최근 3년 동안 GS-441524로 FIP 치료를 받은 고양이들, 특히 신경 FIP 고양이들에서 확인되었습니다[5]. GS-441524에 대한 저항성은 보통 부분적이며, 높은 용량으로 치료하면 감염을 완치하거나 질병 증상을 크게 줄일 수 있습니다. 흥미롭게도, GS-441524에 대한 저항성은 Remdesivir로 치료받고 있는 COVID-19 환자에서도 감지되고 있습니다[12]. 면역 억제 환자는 SARS-CoV-2 감염이 길어지는 경과를 보였으며, Remdesivir 치료는 처음에는 증상을 완화하고 바이러스 수준을 크게 감소시켰지만, 환자의 질병은 다시 발생하면서 바이러스 복제가 급격히 증가했습니다. 전체 유전자 서열 분석을 통해 E802D라는 돌연변이가 nsp12 RNA 의존성 RNA 중합효소에서 발견되었고, 이는 저항성을 약 6배 증가시켰습니다. Molnupiravir의 역사와 FIP 치료에 대한 최근 적용에 대해 설명되었습니다[6]. 하지만 현재 Molnupiravir에 대한 자연적 또는 획득된 저항성을 문서화한 연구는 없습니다. Molnupiravir는 여러 결함을 유발하는 RNA 뮤타겐으로 작용한다고 밝혀졌습니다[7]. Remdesivir/GS-441524는 비필수 RNA 체인 종료제이고[8], 이는 저항성 프로필이 다를 것임을 시사합니다.
GS-441524 저항성 극복 방법
약물 저항성은 두 가지 방법으로만 극복할 수 있습니다: 1) 항바이러스 용량을 점진적으로 증가시켜 약물 수준이 저항성 수준을 초과하도록 하는 방법, 2) 다른 저항성 메커니즘을 가진 다른 항바이러스 약물을 단독으로 또는 병용하여 사용하는 방법입니다.
지금까지 첫 번째 방법이 선택되었으며 많은 경우 효과적이었습니다. 그러나 GS-441524 저항성은 완전하거나 너무 높아서 용량을 증가시키는 것이 더 이상 실행 불가능할 수 있습니다. 그런 경우 두 번째 방법이 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 현재 GS-441524의 대체제로 사용 가능한 약물은 GC376과 Molnupiravir입니다.
GS-441524 저항성에 대한 항바이러스 치료 요법
GC376/GS-441524
GS-441524 치료 중에도 40mg/kg 용량에서 치료가 이루어지지 않은 고양이에게 GS/GC 병용 요법이 성공적으로 사용되었습니다. GS-441524 저항성이 나타나면 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이 바람직하며, 이를 통해 고양이는 더 빨리 치료되고 보호자는 적은 비용을 지출할 수 있습니다. Rainman은 GC376의 현재 공급업체로, GC376을 53mg/ml 농도의 4ml 바이알로 공급하고 있습니다.
GS/GC 용량: GS-441524의 병용 치료에서 사용되는 GS 용량은 질병 증상을 합리적으로 조절할 수 있는 용량과 동일합니다. 이는 치료가 중단되고 재발이 발생한 마지막 용량입니다. GC376은 FIP 형태와 관계없이 20mg/kg SC q24h로 추가됩니다. 대부분의 고양이에게 충분하지만, 일부는 더 높은 용량이 필요할 수 있습니다. 치료가 잘 되지 않거나 혈액 검사 결과가 우려되는 경우 GC376 용량을 10mg/kg씩 증가시켜 최대 50mg/kg SC q24h까지 조절할 수 있습니다.
치료 기간: 병용 GC/GS 치료는 8주를 권장하며, 이는 이전에 완료된 GS 단독 치료가 추가된 것입니다. 일부 고양이는 6주간의 병용 치료로 치료되었지만, 8주 치료보다 재발이 더 자주 발생합니다.
부작용: 대부분의 고양이는 심각한 부작용 없이 치료를 받습니다. 그러나 5마리 중 1마리는 치료 시작 시 또는 가끔 더 오래 지속되는 구역질이나 불편감을 경험할 수 있습니다. 이러한 부작용은 용량과 관련이 없는 것으로 보이며, Cerenia, Ondansetron, Famotidine과 같은 항구토제로 치료할 수 있습니다. Ondansetron은 일부 고양이에게 더 효과적이었습니다.
Molnupiravir
Molnupiravir는 최소한 한 명의 중국 GS-441524 판매자가 FIP 고양이에 대한 단독 치료로 효과적이라고 보고한 바 있습니다[9]. GS-441524에 대한 저항성이 있는 고양이에 대한 사용에 대한 보고는 없으나, Remdesivir에 대한 저항성 바이러스가 Molnupiravir에는 여전히 감수성을 보인다고 알려져 있습니다[13]. 또한 Molnupiravir는 경구 약물로 사용이 가능하여 GS-441524 저항성 고양이가 장기간 주사를 맞아야 하는 문제를 해결할 수 있어 단독 치료로 매력적입니다.
Molnupiravir에 대한 현장 실험은 자연 발생 FIP을 가진 286마리의 고양이를 대상으로 진행되었으며, 이 고양이들은 미국, 영국, 이탈리아, 독일, 프랑스, 일본, 루마니아, 터키, 중국의 동물병원에서 치료를 받았습니다. 실험에 참가한 286마리의 고양이 중 사망자는 없었으며, 7마리는 안구 FIP(2마리)와 신경 FIP(5마리)가 있었습니다. 이 중 28마리는 4-6주 치료 후 치료되었고, 258마리는 8주 후 치료되었습니다. 치료받은 모든 고양이는 3-5개월 후에도 건강을 유지했습니다. 이 데이터는 Molnupiravir의 안전성과 효과에 대한 강력한 증거를 제공합니다. 그러나 이 현장 실험은 논문 형식으로 제출되어 동료 심사를 거쳐 발표될 예정입니다. 그럼에도 불구하고 현재는 FIP 고양이를 위한 치료제로 판매되고 있습니다. 적어도 한 주요 GS-441524 판매자는 FIP 치료를 위해 Molnupiravir 사용에 관심을 보이며, 이는 FIP 고양이를 위한 추가 항바이러스 치료제에 대한 수요를 나타냅니다.
Molnupiravir 용량 : FIP가 있는 고양이를 위한 Molnupiravir의 안전하고 효과적인 용량은 GC376 [1]과 GS-441524 [2]에 대해 수행된 잘 통제되고 모니터링된 현장 시험에서 확립되지 않았습니다. 그러나 최소한 중국의 한 판매자는 자연 발생 FIP 고양이에 대한 Molnupiravir의 약리학적 특성과 현장 시험 데이터를 'Hero-2081'이라는 제품의 광고 전단지에 제공한 바 있습니다 [9]. 이 정보에서는 “50 mg 정제” 중 Molnupiravir의 양과 실제 복용 간격 (q12h 또는 q24h?)을 명확히 명시하지 않았습니다. 이 연구에서 사용된 용량은 너무 높은 것처럼 보였습니다. 다행히도, Molnupiravir의 FIP 고양이에게 대한 시작 용량을 EIDD-1931과 EIDD-2801 [15]에 대한 세포 배양 연구와 GS-441524 [14,18]에 대한 실험실 및 현장 연구에서 얻을 수 있습니다. Molnupiravir (EIDD-2801)는 FIPV에 대해 세포 배양에서 EC50이 0.4 uM/ul인 반면, GS-441524의 EC50은 약 1.0 uM/ul입니다 [18]. 이 두 약물은 모두 약 40-50%의 유사한 경구 흡수율을 보이므로, Molnupiravir의 효과적인 피하(SC) 용량은 GS-441524의 추천 시작 용량인 4 mg/kg SC q24h의 절반인 2 mg/kg SC q24h가 될 것입니다 [14]. 경구(PO) 용량은 경구 흡수 효율이 낮으므로 4 mg/kg PO q24h로 두 배가 됩니다. Molnupiravir의 효과적인 경구 용량은 또한 Covid-19 치료에 대한 사용 데이터를 통해 계산할 수 있습니다. Covid-19 치료를 받는 환자는 200 mg의 Molnupiravir를 PO q12h로 5일간 복용합니다. 이 용량은 사람에 대한 약리학적 연구에서 계산된 것이며, 평균적인 사람의 체중이 60-80 kg(70 kg)일 경우, 효과적인 억제 용량은 약 3.0 mg/kg PO q12h입니다. 고양이는 사람보다 기초 대사율이 1.5배 빠르므로, 경구 흡수 효율이 사람과 고양이 모두 동일하다고 가정하면, 이 계산에 따라 고양이의 최소 용량은 4.5 mg/kg PO q12h가 됩니다. Molnupiravir가 GS-441524와 동일하게 혈액-눈 장벽 및 혈액-뇌 장벽을 통과한다고 가정하면, 안구 FIP (~8 mg/kg PO, q12h) 또는 신경 FIP (~10 mg/kg PO, q12h)가 있는 고양이에게는 용량이 각각 1.5배와 2.0배로 증가해야 합니다 [3,18]. 이 용량은 페럿에서 사용된 것과 비슷하며, 페럿에서 7 mg/kg q12h는 24시간 동안 인플루엔자 바이러스에 대한 불멸의 혈중 약물 농도를 유지했습니다 [10]. 페럿에서 128 mg/kg PO q12h는 거의 독성 수준의 혈중 농도를 만들었고, 20 mg/kg PO q12h는 혈중 농도를 약간만 증가시켰습니다 [10]. Molnupiravir/GC376 또는 Molnupiravir/GS-441524
Molnupiravir와 GC376 또는 GS-441524의 조합은 점점 더 많이 사용될 것입니다. 이는 단지 각 개별 항바이러스 효과를 시너지 효과로 더하거나 추가하기 위한 것이 아니라, 약물 내성을 예방하기 위해서입니다. 약물 혼합물은 HIV/AIDS 환자에서 약물 내성을 예방하는 데 매우 효과적이었습니다 [11]. 그러나 현재 Molnupiravir와 GC376 또는 GS-441524의 조합이 FIP의 초기 치료로서 안전성과 효능에 대한 충분한 증거는 없습니다.
참고자료 [1] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M,
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사례 보고서Rocky – 국내단모종 중성 수컷, 신경형 FIP
구조 단체에서 입양된 생후 9개월 된 중성화된 수컷 국내단모종 고양이가 수 주 동안 점차적으로 빈도가 증가하는 발작, 운동실조(ataxia), 점진적인 마비 증상을 보이며 병원에 내원하였습니다. 혈액검사 결과는 특이사항이 없었습니다. FIP 치료는 GS-441524를 15 mg/kg 하루 2회(BID)로 시작하여 약 1주일에 걸쳐 하루 1회(SID)로 감량하였습니다. 치료 시작 24시간 이내에 발작이 멈추고 움직임이 향상되는 등 호전이 있었으며, 치료 시작 5일 만에 다시 걷기 시작했습니다. 그러나 치료 시작 약 2주 후, 고양이는 시력 상실, 움직임 감소, 발작 재개, 삼킴 곤란 등의 증상을 보였습니다. Levetiracetam(항경련제)과 prednisolone(스테로이드)의 용량 조정 및 GS-441524 제형 변경을 통해 일시적인 호전(움직임, 삼킴, 발작 감소)이 있었으나, 전반적으로 상태는 악화되었습니다. GS-441524 용량을 점차적으로 최대 25 mg/kg까지 증량했으나 큰 효과는 없었습니다. 이후 25 mg/kg 경구용 GS로 변경(이는 약 12.5 mg/kg 주사 용량에 해당)한 후, 3일 이내에 다시 걷기 시작하고 시력이 개선되었으며, 발작도 멈추고 에너지 및 식욕이 증가했습니다. 이후 약 4주간 경구 GS 치료 중 지속적인 호전을 보이다가 약 3주간 호전이 정체되었고, 이후 급속한 마비 증상이 나타났습니다. [30 mg/kg SC 상당]의 경구용량까지 시도했으나 효과가 없었고, GS-441524 주사제 20 mg/kg로 변경 후 4일 만에 다시 걷기 시작했으며 식욕과 에너지가 좋았습니다. 이후 2주 후 GC376 20 mg/kg 하루 2회(BID)가 추가되었으며, GS-441524와 GC376 병용 치료를 6주간 지속한 뒤 치료를 종료했습니다. 일부 영구적인 신경학적 장애가 남아 있으나, 항바이러스 치료 종료 후 9개월 동안 양호한 움직임, 식욕, 활동 수준을 유지하고 있습니다.
Rocky 영상 보기
Bucky – 국내단모종 중성 수컷, 신경/안구형 FIP
구조 단체에서 입양된 생후 4개월 된 중성화된 수컷 국내단모종 고양이가 1개월간의 무기력증 및 점진적인 운동실조, 뒷다리 마비, 이상식이, 포도막염, 동공부등(anisocoria), 배뇨 및 배변 실금 등의 증상으로 내원했습니다. 혈액검사 결과는 대체로 정상이었으며, A/G 비율은 0.6이었습니다. GS-441524를 10 mg/kg SC SID로 3주간 투여했으며, 72시간 이내에 활동성, 인지력, 포도막염이 호전되었습니다. 처음 2주간 운동성 및 안구 증상의 점진적인 호전이 있었으나 이후 정체되었습니다. 3주차에 신경학적 및 안구 증상이 지속되어 GS-441524 용량을 15 mg/kg SC SID로 증량하였습니다. 이 시점에서 좌안에 녹내장으로 인한 종창이 관찰되었으며, 8주차에 해당 눈을 제거했습니다.
9주차에 골반 부위의 지속적인 약화 및 무기력증 증가로 인해 GS-441524를 20 mg/kg SC SID로 증량하고, 며칠 뒤 GC376을 20 mg/kg SC BID로 병용하기 시작했습니다. 병용 치료 시작 후 48시간 이내에 활동성 증가 및 높은 곳으로 점프하려는 의지가 뚜렷하게 나타났습니다. GS-441524와 GC376 병용 치료는 8주간 유지되었으며, 치료 종료 후 6개월이 지난 현재 요실금 외에는 임상적으로 정상입니다.
Boris – 메인쿤 미중성 수컷, 습성/안구형 FIP
브리더에게 입양된 생후 5개월 된 미중성 수컷 메인쿤 고양이가 무기력증, 식욕부진, 복수, 기침, 빈혈, 호중구 증가 등의 증상으로 내원하였습니다. 진단 당시 생화학검사는 시행되지 않았습니다. GS-441524를 6 mg/kg SC SID로 8주간 투여하였고, 6주차에 흉부 X선에서 폐결절이 발견되었으며, 8주차에도 고단백혈증이 지속되었습니다. 이후 GS-441524 용량을 8 mg/kg SC SID로 4주, 12 mg/kg로 4주, 17 mg/kg로 11주, 25 mg/kg로 4주, 30 mg/kg로 4주에 걸쳐 순차적으로 증량하였습니다. 치료 25주차 초음파에서는 좌측 흉막 비정상이 관찰되었고, 흉부 X선은 폐결절에 대한 호전이 없었습니다. 이후 포도막염 및 망막박리가 우안에서 관찰되었습니다. 폐 천자에서 FIP와 일치하는 염증 소견이 확인되었습니다.
33주차에 GC376 20 mg/kg SC BID를 병용하기 시작했고, 병용 치료를 12주간 지속하였습니다. 병용 시작 후 며칠 내 활동성 증가가 나타났고, 5주 내에 체중 증가, 기침 감소, 에너지 증가가 확인되었습니다. 혈액검사에서 A/G 비율 호전이 나타났으며, 흉부 방사선에서 폐결절이 감소하였습니다. 병용 항바이러스 치료 84일 후 A/G 비율은 0.85였으며, 고양이는 임상적으로 정상 상태를 보였습니다. 현재 치료 종료 3개월 후에도 안정적인 상태입니다.
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