고복슬

FIP 치료 전후 혈액학적 수치에 대한 통계 분석

모든 고양이에 대해 혈액학적 수치에 대한 치료 효과를 완전히 분석할 수는 없었는데, 이는 일부 개체에서 데이터가 누락되었기 때문입니다(표 3). 그럼에도 불구하고, 선택된 모든 혈액학적 지표 및 호혈구 유래 염증 마커들은 치료 후 수치가 치료 전과 비교하여 통계적으로 유의미하게 변화하였습니다(표 3).

빈혈은 크게 개선되었으며, 적혈구 관련 지표들(RBC, HCT, HGB)은 모두 치료 후 유의하게 증가하였습니다(모두 p < 0.001). 백혈구 감별 수치에서는 특히 호중구의 유의미한 감소(p < 0.001) 와 림프구의 유의미한 증가(p < 0.001) 가 가장 뚜렷한 변화였습니다. 전체 백혈구 수(WBC)는 상대적으로 덜 뚜렷하지만 여전히 통계적으로 유의한 감소(p = 0.047) 를 보였습니다.

또한, 호혈구 유래 염증 마커들(NLR, LMR, PLR, SII)도 치료 전후 비교에서 모두 유의미한 차이를 보여, 치료의 영향을 반영함을 알 수 있습니다(표 3 참조).

표 3 .FIP 치료 전후 혈액학적 수치 및 호혈구 유래 염증 지표

• WBC: 백혈구 수

• RBC: 적혈구 수

• HGB: 혈색소 농도

• HCT: 헤마토크릿

• NEUT: 호중구 수

• LYMPH: 림프구 수

• MONO: 단핵구 수

• PLT: 혈소판 수

• NLR: 호중구/림프구 비율

• LMR: 림프구/단핵구 비율

• PLR: 혈소판/림프구 비율

• SII: 전신 면역 염증 지수

• n: 통계 분석에 포함된 데이터 수

• ᵃ 일부 수치는 평균 ± 표준편차로, 나머지는 중앙값 및 IQR(제1~3사분위수)로 보고됨

• p < 0.05인 경우 굵은 글씨로 표시되며, 이는 치료 전후의 유의한 차이를 의미함

추가 분석: 삼출형 FIP vs 비삼출형 FIP 간의 치료 전후 혈액학적 수치 비교

삼출형 FIP 고양이와 비삼출형 FIP 고양이 간의 치료 전후 혈액학적 수치를 비교한 추가 분석이 수행되었습니다. 통계 분석 결과, 치료 전 NLR 수치가 삼출형 FIP에서 유의하게 더 높았습니다(p = 0.044).

• 삼출형 FIP: 중앙값 8.90; IQR: 4.63–14.55

• 비삼출형 FIP: 중앙값 4.98; IQR: 2.37–8.39

마찬가지로, 치료 전 SII 수치도 삼출형 FIP에서 유의하게 더 높았습니다(p = 0.045).

• 삼출형 FIP: 중앙값 2719.4 × 10⁹/L; IQR: 1190.0 – 3971.5 × 10⁹/L

• 비삼출형 FIP: 중앙값 1056.5 × 10⁹/L; IQR: 701.5 – 1804.9 × 10⁹/L

반면, 림프구 수치는 삼출형 FIP에서 더 낮았지만, 이는 통계적으로 유의하지는 않았습니다(p = 0.052).

• 삼출형 FIP: 중앙값 1.23 × 10⁹/L; IQR: 1.02 – 2.20 × 10⁹/L

• 비삼출형 FIP: 중앙값 2.40 × 10⁹/L; IQR: 1.31 – 4.69 × 10⁹/L

이 외의 모든 혈액학적 지표 및 호혈구 유래 염증 지표들은, 치료 전후 모두 삼출형과 비삼출형 간 유의한 차이를 보이지 않았습니다.

생화학적 지표

FIP 진단의 일부로 수행된 치료받은 고양이들의 생화학 검사에서는 다음과 같은 특징적인 이상 소견이 확인되었습니다(표 4 참고):

• 고단백혈증(hyperproteinaemia)

• 고감마글로불린혈증(hyperglobulinaemia)

• 저알부민혈증(hypoalbuminaemia)

• 알부민/글로불린 비율 감소

• 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinaemia)

표 4. FIP 치료 전후 선택된 생화학 지표 및 기준 참고값

• TP: 총 단백질 농도

• ALB: 알부민

• GLOB: 글로불린

• A/G: 알부민/글로불린 비율

• ALT: 알라닌 아미노전달효소

• LDH: 젖산탈수소효소

• n: 통계 분석에 포함된 데이터 수

• *IDEXX 실험실 기준 참고값 사용

• ᵃ 일부 수치는 평균 ± 표준편차로, 나머지는 중앙값 및 IQR(25~75백분위수)로 보고됨

• p < 0.05인 경우 굵은 글씨로 표시되며, 이는 치료 전후 유의한 차이를 나타냄

치료 후 생화학적 수치

치료 후 생화학 수치는 모든 고양이에서 확보되지 않았기 때문에, 치료받은 고양이의 치료 전후 비교는 일부 소규모 집단을 기반으로 이루어졌습니다(표 4).
치료는 대부분의 생화학적 지표에 뚜렷한 영향을 미쳤으며, 수치는 기준 참고값 범위에 가까워졌습니다.

• 총 단백질, 빌리루빈, 절대 및 상대 글로불린 농도는 유의미하게 감소하였습니다(모두 p < 0.001).

• 반면, 알부민 농도, 알부민/글로불린 비율(A/G ratio), ALT(알라닌 아미노전달효소) 활성은 유의하게 증가하였습니다(모두 p < 0.001).

혈청 단백 전기영동 분석에서는 알파-2 글로불린(p = 0.018) 및 감마 글로불린(p = 0.028) 농도만 유의하게 감소하였으며, 다른 단백질 분획의 변화는 통계적으로 유의하지 않았습니다.

사이토카인 및 급성기 단백 반응

• 종양괴사인자 알파(TNF-α) 농도(Fig. 1A)는 치료 후 중앙값 기준 77.4 pg/mL (IQR: 46.5–103.5 pg/mL)에서 114.2 pg/mL (IQR: 111.0–158.4 pg/mL)로 유의미하게 증가하였습니다(p = 0.028).
  또한, 치료 후 TNF-α 농도는 건강한 대조군의 중앙값 99.0 pg/mL (IQR: 78.7–99.2 pg/mL)보다도 통계적으로 유의하게 높았습니다(p = 0.042).

• 인터루킨-1β(IL-1β) 농도(Fig. 1B)는 치료 후 약간 감소하였으며, 중앙값 기준 20.3 pg/mL (IQR: 13.9–26.3 pg/mL)에서 19.7 pg/mL (IQR: 15.4–26.3 pg/mL)로 변화하였지만, 통계적으로 유의하지 않았습니다.

• 인터루킨-6(IL-6) 농도(Fig. 1C)는 중앙값 기준 61.1 pg/mL (IQR: 36.6–286.0 pg/mL)에서 53.4 pg/mL (IQR: 11.2–90.0 pg/mL)로 감소했으나, 역시 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다.

또한, IL-1β 및 IL-6의 농도는 치료 전이나 치료 후 모두 건강한 대조군과 비교했을 때 유의한 차이가 없었습니다.

그림 1. 건강한 대조군 고양이와 FIP 고양이에서의 FIP 치료 전후 종양괴사인자 알파(TNF-α)(A), 인터루킨-1β(IL-1β)(B), 인터루킨-6(IL-6)(C) 농도 비교.

• FIP 고양이와 대조군 간의 TNF-α(n = 7), IL-1β(n = 5), IL-6(n = 7) 농도 비교에는 Mann–Whitney U 검정이 사용됨

• FIP 고양이 치료 전후 비교에는 Wilcoxon 부호순위 검정이 사용됨

• p ≤ 0.05인 경우를 통계적으로 유의한 차이로 간주함

급성기 단백질(Acute-phase proteins)

하프토글로빈(haptoglobin) 농도(Fig. 2A)는 치료 후 유의미한 변화를 보였으며, 치료 전 중앙값 9.91 g/L (IQR: 6.41–10.53 g/L)에서 치료 후 4.77 g/L (IQR: 3.56–5.47 g/L)로 유의하게 감소하였습니다(p = 0.018).
대조군과 비교했을 때, 하프토글로빈 농도는 치료 전(p = 0.004) 및 치료 후(p = 0.042) 모두 유의하게 높았지만, 치료 후 수치는 대조군 중앙값인 3.21 g/L (IQR: 2.55–3.50 g/L)에 거의 근접하였으며, p값은 통계적 유의성 경계 수준에 있었습니다.

그림 2. FIP 치료 전후 및 건강한 대조군 고양이에서의 하프토글로빈(A)과 페리틴(B) 농도.

• 하프토글로빈(n = 7)과 페리틴(n = 8) 농도에 대한 치료 전후 비교는 Wilcoxon 부호순위 검정을 사용

• FIP 고양이와 대조군 간 비교에는 Mann–Whitney U 검정 사용

• p ≤ 0.05인 경우 통계적으로 유의한 차이로 간주함

페리틴(ferritin)

치료 전후 페리틴 농도(Fig. 2B) 는 각각 10.76 ng/mL (IQR: 8.05–12.30 ng/mL)와 10.52 ng/mL (IQR: 10.00–12.83 ng/mL)였으며, 이는 대조군 중앙값 12.39 ng/mL (IQR: 10.54–13.51 ng/mL)보다 다소 낮았습니다.
그러나 이 차이들은 모든 비교에서 통계적으로 유의하지 않았습니다.

논의 (Discussion)

본 연구는 FIP 고양이에 대한 임상적으로 성공적인 치료가 진단 당시 변화된 대부분의 혈액학적 및 생화학적 수치를 정상화시킨다는 것을 보여주었으며, 여기에는 혈구 수치 기반 염증 지표도 포함됩니다. 특히, 치료 전 심하게 변화되었던 수치들까지 포함하여 치료 후 뚜렷한 개선이 확인되었습니다. 또한, 하프토글로빈 농도는 유의미하게 감소하였고 TNF-α는 임상적 회복 후 유의하게 증가하였습니다.

GS-441524 기반 항바이러스 치료는 FIP 고양이 치료에서 매우 높은 성공률을 보이는 것으로 입증되었습니다. 대규모 연구에 따르면 완치율은 80~94% 사이이며, 일부 연구에서는 100%에 이르기도 했습니다. 본 연구와 유사하게, 재발률은 약 10%로 보고되며, 본 연구에서는 생존한 31마리 중 2마리가 재발하였고, 두 마리 모두 반복 치료를 통해 성공적으로 회복되었습니다. 이 중 한 마리는 래그돌 고양이였으며, Green 등(2023)은 래그돌 품종에서 치료 반응이 느리며 예후가 나쁜 경향이 있다고 보고한 바 있습니다. Goto 등(2023) 역시 포함된 3마리 래그돌 중 1마리가 사망했다고 보고했습니다. 이와 같이 일부 연구에서 순종 고양이, 특히 래그돌 품종이 더 취약할 수 있다는 점은 향후 품종별 치료 반응 연구의 필요성을 시사합니다.

치료받은 고양이에서 체중이 유의하게 증가한 것도 중요한 결과입니다. 특히, 체중 증가는 복수로 인한 것이 아니며, 치료 첫 달 내 모든 고양이에서 복수가 해소된 점에서 확인되었습니다. FIP는 주로 어린 고양이나 청소년기에 발병하므로, 성장으로 인한 체중 증가 가능성을 배제하기 위해 연령에 따라 1세 미만과 이상으로 나누어 분석하였으며, 두 그룹 모두에서 유의한 체중 증가가 확인되었습니다. 이에 따라 FIP 치료 중에는 정기적인 체중 측정이 간단하고 비침습적인 모니터링 수단이자 약물 용량 조절을 위한 지표로 활용될 수 있습니다.

본 연구는 임상 회복과의 연관성을 보기 위해 염증 마커를 중심으로 선택된 임상병리 지표들을 평가하는 데 초점을 맞췄습니다. FIP 진단 당시 고양이의 혈액학적 및 생화학적 이상 소견은 기존 문헌과 일치하였으며, 림프구 감소증, 호중구 증가증, 비재생성 빈혈, 고단백혈증, 고감마글로불린혈증, 저알부민혈증, 낮은 A/G 비율, 고빌리루빈혈증 등이 확인되었습니다. 이러한 수치들은 치료 후 모두 유의미하게 변화하였으며, 대부분 IDEXX 참고 기준 범위에 들어가거나 건강한 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 과거 연구들에서는 GS-441524 또는 렘데시비르 투여 시 이러한 수치의 개선을 기술적으로 보고하였지만, 본 연구는 통계적 분석을 통해 그 변화를 명확히 입증했다는 점에서 차별점이 있습니다.

혈구 수치 기반 염증 마커(NLR, LMR, PLR, SII)는 고양이의 다양한 염증성 및 종양성 질환에서 예후/진단 지표로 제안되어 왔지만, FIP에서의 연구는 부족했습니다. 본 연구에서는 FIP 고양이에서 NLR, PLR, SII는 유의하게 높고, LMR은 낮게 나타났습니다. 이는 COVID-19 환자에서 관찰된 결과와 유사하며, NLR 등의 변화가 병의 중증도 및 치료 반응과 연관된 것으로 보고된 바 있습니다. 치료 후 대부분의 수치는 건강한 고양이 수준으로 회복되었고, LMR은 건강한 대조군보다 오히려 더 높았는데, 이는 림프구 수 증가에 기인한 결과입니다.

또한, 삼출형 FIP 고양이는 비삼출형에 비해 NLR 및 SII 수치가 유의하게 높았으며, 림프구 수는 유의성 경계(p = 0.052)에서 더 낮았습니다. 이는 삼출형 FIP가 더 급성이고 전신 염증 반응이 더 심한 질환임을 반영합니다. 실제로, 기존 연구에서도 삼출형의 예후가 더 나쁘며 MST(중앙 생존 기간)는 21.3일로, 비삼출형의 38.4일보다 짧다고 보고되었습니다.

최근 Donato 등은 NLR, MLR(본 연구의 LMR 역수), PLR과 염증 지표 간 상관관계를 분석하였으며, 그 결과는 FIP에서 흔히 관찰되는 저알부민혈증, 고감마글로불린혈증, SAA 상승과 일치했습니다. 하지만, 그들이 제안한 ‘염증 없음’ 고양이 기준(NLR ≤ 11.25, MLR ≤ 0.42, PLR ≤ 528.3)과 비교했을 때, 본 연구의 FIP 고양이들은 이 기준보다는 낮은 수치를 보였으나 대조군보다 유의하게 높았습니다. 이는 진단군 차이, 분석 장비, 나이 차이 등에서 비롯된 차이일 수 있습니다.

기존 연구에서는 FIP 고양이 중 약 30~40%에서 ALT 상승이 보고되었으나, 본 연구에서는 35마리 중 3마리(8%)만 경미한 상승을 보였고, 치료 후 정상화되었습니다. 반면, 치료 전 정상 ALT였던 4마리 고양이에서 치료 중 ALT 상승이 발생하였으며, 이 중 재발된 래그돌 고양이는 ALT가 세 배 이상 상승하고, ALP, AST도 함께 증가했으나 임상 증상 없이 2년째 완전 관해 상태를 유지 중입니다. 이는 GS-441524의 간대사 또는 잠재적 간독성 가능성과 관련 있을 수 있으며, 사람에서도 렘데시비르 치료 후 ALT 상승이 일시적으로 관찰된 바 있습니다. GS 또는 렘데시비르 관련 간손상의 원인은 아직 불명확하며, 향후 정식 의약품을 통한 치료가 보편화되면 약물 자체의 문제인지, 비공식 제품 내 불순물 때문인지를 밝히는 데 도움이 될 것입니다.

LDH 활성은 COVID-19 환자의 예후 인자로 잘 알려져 있으며, 고양이에서도 FIP를 포함한 다양한 질환의 예후 지표로 연구되고 있습니다. Goto 등은 LDH ≥ 323 U/L일 때 단기 사망률이 높다고 보고했으며, 본 연구에서도 재발된 두 고양이와 치료 시작 후 며칠 만에 사망한 고양이 모두 치료 전 LDH가 기준 상한(217 U/L)을 초과하였습니다. 그러나 두 재발 고양이는 이후 장기 생존하였고, 이들은 Goto 연구에서 재발로 간주된 고양이들보다 LDH 수치가 더 높았습니다. 이는 사용된 분석 방법(건식 vs 습식)의 차이를 고려하더라도 두 연구 결과 간 수치는 비교 가능하므로, LDH는 FIP 고양이에서 예후 지표로서 추가 연구가 필요함을 시사합니다.

일부 고양이에서 보관된 혈청 샘플을 사용해 급성기 단백과 전염증성 사이토카인 농도를 비교했으며, 하프토글로빈은 대조군보다 높았고 치료 후 유의하게 감소하여 유망한 치료 모니터링 마커로 떠오르고 있습니다. 페리틴은 COVID-19에서 예후 인자로 알려졌지만, 본 연구에서는 유의미한 변화는 없었습니다.

TNF-α, IL-6, IL-1β는 주요 전염증성 사이토카인으로, 본 연구에서는 TNF-α가 치료 후 오히려 증가하였는데, 이는 COVID-19 환자에서 항바이러스 치료 후 유사한 패턴이 보고된 바 있으며, 항바이러스제가 염증 반응을 억제하지 못한 결과일 수 있습니다. IL-6 및 IL-1β는 치료 후 감소했으나 유의하지 않았고, 혈소판 수치는 치료 중 유의하게 증가했습니다. 이는 면역성 혈소판감소증 해소 및 골수 기능 회복 때문일 수 있으나, 모든 수치가 기준 범위 내였으므로 단순한 혈소판 수보다는 기능적 활성도 측정이 더 유용할 수 있습니다. FIP에서 혈소판 활성도에 대한 연구는 거의 없으며, 이는 향후 연구 주제로서 가치가 있습니다.

마지막으로 본 연구의 제한점으로는 소규모 샘플 수, ELISA의 한계, GS-441524 제품의 비공식 유통 등으로 인한 약물 함량 불확실성이 있습니다. 많은 고양이에서 전후 수치를 모두 확보하지 못했고, AGP 및 SAA도 혈청량 제한으로 측정하지 못했습니다. 그러나 본 연구는 향후 대규모 전향적 연구를 위한 출발점으로서 의미가 있습니다.

결론

결론적으로, 우리는 FIP(고양이 전염성 복막염) 치료가 성공적으로 이루어질 경우, 치료받은 환자에서 대부분의 임상병리학적 지표들이 유의미하게 변화한다는 것을 입증했습니다. 이번 연구에서 처음으로 혈액검사 기반의 염증 지표들이 유사한 패턴을 따르며, 삼출성 FIP와 비삼출성 FIP 간에 유의미한 차이가 있음을 보여주었습니다. 이 지표들은 현재 더 흔히 사용되지만 비용이 더 높거나 구하기 어려운 급성기 단백질(APPs)과 유사하게, 진단과 모니터링 목적으로 간단하고 비용 효율적이며 쉽게 이용할 수 있는 파라미터로 활용될 수 있습니다.
헵토글로빈(Haptoglobin)은 FIP 치료 후 정상화되었고, TNF-α(종양 괴사 인자-알파)는 치료 후 증가했습니다. 우리는 LDH(젖산 탈수소효소) 활성도가 FIP 고양이의 새로운 예후 인자가 될 수 있음을 제안합니다.
이번 연구 결과는 더 큰 규모의 고양이 집단을 대상으로 LDH 활성도, 사이토카인 및 급성기 단백질의 FIP 치료 반응에 관한 추가 연구를 장려하며, 혈소판 활성화와 같은 전신 염증의 다른 측면들도 조사할 필요가 있음을 시사합니다.

데이터 이용 가능성

모든 데이터는 합리적인 요청이 있을 시 교신저자로부터 제공받을 수 있습니다.

약어

• A/G: 알부민 대 글로불린 비율 (Albumin to globulin ratio)

• AGP: 알파-1-산성 글리코프로테인 (Alpha-1-acid glycoprotein)

• ALT: 알라닌 아미노전달효소 (Alanine aminotransferase)

• APPs: 급성기 단백질 (Acute-phase proteins)

• FCoV: 고양이 코로나바이러스 (Feline coronavirus)

• FIP: 고양이 전염성 복막염 (Feline infectious peritonitis)

• IL-1ß: 인터루킨-1 베타 (Interleukin-1ß)

• IL-6: 인터루킨-6 (Interleukin-6)

• LDH: 젖산 탈수소효소 (Lactate dehydrogenase)

• LMR: 림프구 대 단핵구 비율 (Lymphocyte-to-monocyte ratio)

• NLR: 호중구 대 림프구 비율 (Neutrophil-to-lymphocyte ratio)

• PLR: 혈소판 대 림프구 비율 (Platelet-to-lymphocyte ratio)

• SAA: 혈청 아밀로이드 A (Serum amyloid A)

• SII: 전신 염증 지수 (Systemic inflammatory index)

• TNF-α: 종양 괴사 인자-알파 (Tumour necrosis factor-α)